于1957年出生于纽约。他获得了达勒姆杜克大学的医学博士学位。他在巴尔的摩的约翰霍普金斯大学和的达纳-法伯癌症研究所进行了内科和肿瘤学的专业培训。他在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室，并于2002年成为哈佛医学院的教授。自1998年以来，他一直是霍华德·休斯医学院的研究人员。 Peter J. Ratcliffe于1954年出生于英国兰开夏郡。他在剑桥大学的冈维尔大学和凯斯学院学习医学，并在大学进行了肾脏病学专业培训。随后在大学成为PI，并于1996年成为教授。他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任，大学的Target Discovery研究所所长和德维希癌症研究所的。 Gregg L. Semenza于1956年出生于纽约。他从哈佛大学获得了学士学位。他于1984年获得大学医学院的医学博士学位，并在达勒姆杜克大学接受了儿科专家的培训。他在约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）进行了博士后培训，并在那里建立实验室。他于1999年成为约翰·霍普金斯大学的教授，自2003年以来担任约翰·霍普金斯细胞工程研究所血管研究计划的主任。 动物需要氧气才能将食物为有用的能量。氧气的重要性已被了解了多个世纪，但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza共同了这一背后的机制。 今年的诺贝尔获得者的开创性发现了生命中最重要的适应过程之一的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血，癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道。 氧气的化学式为O2，约占地球大气层的五分之一。氧气对动物生命至关重要：几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，将食物为有用的能量。奥托·沃伯格（Otto Warburg）是1931年诺贝尔生理学或医学的获得者，他透露这种转换是酶促过程。 在进化过程中，机体发展了一种确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉体与颈部两侧的大血管相邻，包含能血液中氧气水平的专门细胞。1938年诺贝尔生理学或医学获得者Corneille Heymans发现通过颈动脉体进行血氧传感如何通过与大脑直接通信来控制呼吸频率。 除了对低氧水平（低氧）进行颈动脉体控制的快速适应外，还有其他一些基本的生理适应性。对缺氧的关键生理反应是（EPO）激素水平的升高，这会导致红血球产量的增加（促进红细胞生成）。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知，但是这种过程如何由O2本身控制仍然是个谜。 Gregg Semenza研究了EPO基因，以及如何通过改变氧气含量来调节它。通过使用基因修饰的小鼠，显示了位于EPO基因旁边的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。 Peter Ratcliffe还研究了EPO基因的O2依赖性调节，两个研究小组都发现，几乎所有组织中都存在氧传感机制，不仅存在于通常产生EPO的肾细胞中。这些重要发现表明，该机制在许多不同的细胞类型中是通用的和起作用的。 Semenza希望确定介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中，他发现了一种蛋白质复合物，该复合物以一种氧依赖性的方式与已鉴定的DNA片段结合。他称这种复合物为缺氧因子（HIF）。开始了广泛的纯化HIF复合物的努力，1995年，Semenza能够发表他的一些关键发现，包括鉴定编码HIF的基因。发现HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成，即所谓的因子，现在称为HIF-1α和ARNT。现在，研究人员可以开始解决这个难题，让他们了解所涉及的其他组件以及机械的工作方式。 当氧气水平很高时，细胞中几乎不含HIF-1α。但是，当氧含量低时，HIF-1α的量增加，因此它可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因（图1）。几个研究小组表明，通常迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下可以防止降解。在正常的氧气水平下，一种被称为蛋白酶体的细胞机器会降解HIF-1α，Aaron Ciechanover，Avram Hershko和Irwin Rose由于蛋白酶体上的工作而被授予2004年诺贝尔化学。在这种情况下，将一种小肽泛素添加到HIF-1α蛋白中。泛素用作在蛋白酶体中是降解蛋白质的标签。泛素如何以氧依赖性方式结合HIF-1α仍然是一个中心问题。 答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的调控的同时，癌症研究员William Kaelin，Jr.正在研究一种遗传综合征，即von Hippel-Lindau病（VHL病）。这种遗传疾病会导致遗传性VHL突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。Kaelin表明，VHL基因编码一种可预防癌症发作的蛋白质。Kaelin还显示缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因。但是当VHL基因重新引入癌细胞后，恢复了正常水平。这是一个重要的线索，表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。来自几个研究小组的其他线索表明，VHL是复合物的一部分，该复合物用泛素标记蛋白质，将其标记为在蛋白酶体中降解。然后，拉特克利夫（Ratcliffe）和他的研究小组做出了一个关键发现：证明VHL可以与HIF-1α物理相互作用，并且是正常氧水平下降解所必需的。这最终将VHL连接到HIF-1α。 上述研究研究提供了大量的碎片背景，但是仍然缺少对O2含量如何调节VHL和HIF-1α之间相互作用的理解。香港吉野门搜索集中在已知对VHL依赖的降解很重要的HIF-1α蛋白的特定部分，Kaelin和Ratcliffe都怀疑O2感测的关键位于该蛋白结构域中的某个。2001年，在两篇同时发表的文章中，他们表明，在正常的氧气水平下，羟基会在HIF-1α的两个特定添加（图1）。这种蛋白质修饰称为脯氨酰羟化，使VHL能够识别并结合到HIF-1α，从而解释了正常的氧气水平如何通过对氧的酶（所谓的脯氨酰羟化酶）来控制HIF-1α的快速降解。Ratcliffe等人的进一步研究确定了负责的脯氨酰羟化酶。还表明，HIF-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用的调节。诺贝尔获得者现在已经阐明了氧气机制，并展示了其工作原理。 图1.当氧水平低（低氧）时，HIF-1α被免于降解并聚集在细胞核中，它与ARNT结合并与低氧调节基因中的特定DNA序列（HRE）结合（1）。在正常的氧气水平下，HIF-1α被蛋白酶体迅速降解（2）。氧气通过向HIF-1α中添加羟基（OH）来调节降解过程（3）。然后，VHL蛋白可以识别并与HIF-1α形成复合物，导致其以氧依赖性方式降解（4）。 由于这些诺贝尔获得者的开创性工作，我们对不同的氧气水平如何调节基本的生理过程了解更多。氧气使细胞能够使其新陈代谢适应低氧水平：例如，在剧烈运动期间我们的肌肉中。由氧感测控制的适应性过程的其他示例包括新血管的产生和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能也可以通过O2设备进行微调。甚至在胎儿发育过程中，对于控制正常的血管形成和胎盘发育，氧气传感已被证明是必不可少的。 氧是许多疾病的核心（如上图）。例如，患有慢性肾功能衰竭的患者通常由于EPO表达降低而患有严重的贫血。如上所述，EPO由肾脏中的细胞产生，对于控制红细胞的形成至关重要。此外，氧调节机制在癌症中具有重要作用。在肿瘤中，利用氧气调节机制刺激血管形成并重塑新陈代谢，从而使癌细胞有效增殖。在实验室和制药公司中，正在进行的艰巨努力现在集中在开发可以通过激活或阻断氧气机制来干扰不同疾病状态的药物。
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